William Frederick Cody néven látta meg a napvilágot az Iowa állambeli Le Claire városkában. Apja 1853-ban az akkor a rabszolgatartás miatt megosztott Kansasba, Fort Leavenworthbe költözött. Az idősebb Cody a rabszolgaság intézménye ellen szónokolt egy rendezvényen, amikor valaki többször megszúrta egy késsel. Soha többé nem épült fel, 1857-ben elvitte egy légúti fertőzés. A család fenntartása állandóan betegeskedő, tizenegy éves fiára maradt, akinek munkát kellett keresnie. Először egy szállítmányozó cégnél továbbított üzeneteket, majd felderítőként dolgozott, nemsokára tökéletes lovas, vadász, nyomkereső és indiánszakértő lett belőle.

Tizennégy éves korában elragadta az aranyláz, Kaliforniába akart utazni, de futári állást ajánlottak neki a legendás Pony Expressnél. 1863-tól harcolt a polgárháborúban, majd bölényvadászként gondoskodott a transzkontinentális vasút építőinek élelmezéséről. Nyolc hónap alatt 4280 állatot mészárolt le, ezért ragadt rá a Buffalo (Bölény) Bill elnevezés, majd miután egy nyolcórás bölényölő "párviadalban" is diadalmaskodott (69:48 arányban), hivatalosan is a prérik vadászbajnokának tekinthette magát.

Szolgálatait a hadsereg is igénybe vette az indiánok elleni harcban, még kitüntetést is kapott. (Igaz, halála után három héttel, az új szabályok alapján megvonták tőle, mert nem volt hivatásos katona. 1989-ben azonban visszavonták a visszavonást, így ismét a medál tulajdonosa lett.) 1866-ban megnősült, de a házasság, hiába született belőle négy gyermek, boldogtalan volt. Hírneve a róla megjelent írások, elbeszélések nyomán egyre nőtt, de huszonöt évesen még mindig csak egy szegény nyomkereső volt, aki soha életében nem járt a Mississippitől keletre.

A nagy változást 1872 hozta meg, amikor részt vett Alekszej Romanov orosz nagyherceg vadászatán, amelyet a sajtó hatalmas érdeklődéssel kísért. Megismerkedett a filléres regényíró Ned Buntline-nal, aki színdarabot írt Cody kalandos életéből A nyugat nyomkeresői címmel. A darabban ő is színpadra lépett egy másik nyomkeresővel, Texas Jackkel. Az első előadást Chicagóban rendezték és nagy sikert arattak, pedig a kritikusok játékát nevetségesnek találták. A nagyérdeműt azonban nem érdekelte a kritikusok véleménye: Cody óriási showman volt, a közönség imádta.

A következő évadtól már új összetétellel, új néven - Buffalo Bill Combination - turnéztak, a fellépések között Cody tovább folytatta a nyomkeresést, az indiánok ellen tizenhat csatában vett részt. 1883-ban, az amerikai nemzeti ünnepen mutatta be először négyórás, 1200 szereplőt foglalkoztató műsorát Buffalo Bill's Wild West címmel, amellyel diadalmenetben utazta be Amerikát, később pedig az egész világot.

A kültéri előadásban még élő bölények, szarvasok, medvék szarvasmarhák is szerepeltek. Eljátszották, miként vitte meg a Pony Express Lincoln megválasztásának hírét, hogyan mészárolták le a rézbőrűek az ártatlan fehéreket. A harci táncot járó vagy postakocsit üldöző, rikoltozó indiánok mellett fellépett a puskás amazon, Annie Oakley és a legendás sziú törzsfőnök, Sitting Bull, vagyis Ülő Bika is. Az előadásokon a tehenészfiúk és -lányok is izgalmas mutatványokkal szórakoztatták a közönséget. A látványosságot 1886-ban New Yorkban egymillióan látták, egy évvel később már Angliában vendégszerepeltek. 1890-ben Drezdában a nézőtéren ült Karl May német író is, aki ott szerzett "tapasztalataira" alapozva három évvel később publikálta a Winnetou-t.

Buffalo Bill híres volt gyerekszeretetéről, turnéin számtalan ingyen jegyet osztott szét az árvaházaknak. Harcolt a nők jogaiért, támogatta az azonos munkáért azonos fizetés elvért és kiállt a nők szavazati joga mellett. Rendkívül népszerű volt, 1895-ben a Yellowstone nemzeti park közelében alapított település az ő tiszteletére kapta a Cody nevet. A városkában ma múzeum mutatja be életét és munkásságát. Codyt, akinek népszerűsége a mai szupersztárokéhoz fogható, gyakran festették vágtázó lovon, amint fehér nőkkel erőszakoskodó indiánokat puffant le. Hírnevét még az sem tépázta meg, hogy életének végére, a film megjelenése után cserbenhagyta a szerencse és az általa alapított vállalkozást bekebelezte egy cirkusz.

Buffalo Bill 1917. január 10-én Denverben halt meg veseelégtelenség következtében. Temetésén 25 ezren vettek részt, Denver közelében lévő sírját és Cody városát ma is sok turista keresi fel. Emlékét számos irodalmi és filmes alkotás őrzi.