1981. május 20-án született, Spanyolországban kizárólag a Real Madrid tagja volt. Tizenöt évesen a serdülőkkel minivilágbajnok lett Bolíviában. 1997 novemberében,

első BL-túrája előtt a Madrid vezetőinek el kellett kérniük őt a Cañaveral de Móstoles nevű iskolából.

Néhány nappal a tizenkilencedik születésnapja után a Bajnokok Ligája történetének legfiatalabb győztese lett a kapusok közül. Két évvel később ismét BL-győztes lett, a Bayer Leverkusen elleni döntőben a 62. percben állt be, César helyére. Már túl a rendes játékidőn, kilencven másodperc alatt három óriási bravúrral óvta meg hálóját a góltól.

A Real Madrid rekordere a kapusok között, 573 megszakítás nélküli, góltalan perccel. 2009 februárja óta ugyancsak a Real Madrid rekordere, megdöntötte a kapusok között addig listavezető Paco Buyo szereplési rekordját. 2008-ban Zamora-díjas lett, mint a spanyol ligaidény legjobb gólátlagot produkáló kapusa.

2015-ig összesen 725 hivatalos mérkőzésen szerepelt a királyi klubban,

e tekintetben csak Raúl előzi meg. Összesen 510 bajnokin védett, ötszörös spanyol bajnok, kétszeres kupagyőztes. Tizenkétszer védett spanyol szuperkupa-döntőben, ez éppenúgy rekord, mint a BL-mérkőzései (152) vagy a nemzetközi kupamérkőzései (162) száma. A legutóbbi három szezont az FC Portóban töltötte, ahonnan távozik a nyáron.

Az első BL-győzelem után, 2000. június 3-án Svédország ellen került be a válogatottba, védett már a 2000-es kontinensbajnokságon, s remekelt a Távol-Keleten rendezett világbajnokságon, ahol az írek ellen három tizenegyest is hárított. A következő Eb-n és vb-n is ő állt végig a selección kapujában. A 2008-as, megnyert Európa-bajnokságon egyetlen mérkőzésre engedte át a kaput Pepe Reinának. Annak az esztendőnek a végén negyedik lett a France Football Aranylabda-szavazásán.

2010-ben a megnyert világbajnokságon ő volt az aranyérmes spanyol válogatott csapatkapitánya, egyébként két olasz, Gianpiero Combi (1934) és Dino Zoff (1982) után a harmadik kapus, aki csapatkapitányként átvehette a trófeát.

Kiérdemelte a torna legjobb kapusának járó Lev Jasin-díjat. Mindössze két gólt kapott az egész tornán, öt meccset „nullával” teljesített. A döntőben két nagyon fontos védéssel őrizte meg a gól nélküli állást korábbi klubtársa, Arjen Robben kísérleteinél. A 2012-es Európa-bajnokságon ismét öt mérkőzésen nem kapott gólt, csak az olasz Antonio Di Natale tudta bevenni a kapuját, még a spanyolok első meccsén. Iker Casillas utána 509 percen nem kapott gólt, új „Eb-csúcsot” felállítva.

A 2002-es világbajnokság után, a Madrid egyik déli kerületének tekinthető Mostolesben utcát neveztek el róla. A polgármester ünnepi beszédében hangoztatta, hogy Iker éppen olyan hősiesen harcolt, mint 1808-ban, a napóleoni háborúban Mostoles polgárai a hazát védve.