Los Angelesben született, szülei a filmes szakmában mozogtak, ő azonban sportolói karrierről álmodozott, nem is esélytelenül: amatőr bokszolóként 13 meccset nyert kiütéssel. A kesztyűket akkor akasztotta szögre, amikor az ötvenes évek végén a család Németországba költözött, mivel író apja a Szabad Európa Rádiónál kapott munkát. Az érettségit is Münchenben tette le 1959-ben. Németországban állt először - kaszkadőrként - kamera elé. Hazatérve - kisebb tévészerepek után - 1964-ben megkapta a Peyton Place című tévésorozat főszerepét, és ezzel elindult a hírnév felé.
Élete nagy pillanata 1970-ben érkezett el, amikor 300 jelentkező közül őt választották ki a Love Story főszerepére. A gazdag fiú és a szegény lány, akit Ali MacGraw alakított, társadalmi korlátokat és szülői ellenkezést elsöprő, végzetes szerelme az évtized egyik legnagyobb kasszasikerének bizonyult. Milliók zokogtak a szőke, jóképű színésszel együtt, amint kedvesét kapcsolatuk beteljesedésekor gyógyíthatatlan betegség ölte meg. A történet nem véletlenül volt hiteles: a kémia nemcsak a vásznon, de a valóságban is működött O'Neil és MacGraw között, jóllehet mindketten házasságban éltek. A melodráma a sztárság mellé O'Neal számára egy Oscar-jelölést is hozott.
A kiváló szerep és a rangos jelölés után azonban furcsa módon alig keresték komoly szerepajánlatokkal. A jelenségre még Hollywood bennfentesei sem tudtak magyarázatot adni, többen azt állították, nehéz volt neki szerepet találni, mert túl jóképű volt, sokan irigykedtek rá. Ügynöke szerint Ryan nagyképűsége, magabiztossága és már-már túlzott férfiassága sokakban ellenszenvet keltett, és mindeközben nem tudott igazán barátságot kiépíteni a filmvilág kulcsszereplőivel. Pedig ott volt az első tíz férfi sztár között - a sorban rögtön Clint Eastwood után -, akikre úgy tekintett a szakma, hogy nevük egyet jelent a biztos kasszasikerrel. Népszerűségének szélsőséges hangulatai és viselkedése sem tett jót. Kiegyensúlyozatlanságát az alkohollal és drogokkal folytatott küzdelme is növelte.
Karrierje lassan halványult el. 1972-ben Barbra Streisand oldalán bolondozott a habkönnyű Mi van doki? című komédiában. Élete legjobb alakítását a következő évben nyújtotta a nagy gazdasági válság idején játszódó Papírhold című drámában, partnere akkor tízéves lánya, Tatum volt, aki minden idők legfiatalabb Oscar-díjasa lett. A hollywoodi legenda úgy tartja, hogy eredetileg O'Neilnek szánták A keresztapa és a Rocky főszerepét is, de végül Al Pacinót, illetve Sylvester Stallonét választották a stúdiók.
Az új évezredben jobbára tévésorozatokban tűnt fel, szerepelt a Született feleségek című komédiában és a Doktor Csont című bűnügyi sorozatban is. A tárgyalótermek világát a való életben is jól ismeri: a vérmes színészt már fiatalon két hónap elzárásra ítélték garázdaság miatt. Lánya, Tatum azt írta emlékirataiban, hogy apja annyira féltékeny volt rá a Papírhold sikere miatt, hogy megverte őt. 2007-ben egyik felnőtt fiával verekedett össze, Ryan még a levegőbe is belelőtt, egy év múlva pedig másik fiával együtt vették őrizetbe kábítószer birtoklása miatt.
A lapok címoldalára az elmúlt évtizedekben csaknem kizárólag magánéletével került föl. Kétszer nősült és vált el, de élete igazi szerelme Farrah Fawcett, a hetvenes évek szőke szépsége, Charlie egyik angyala lett. 1980-tól éltek együtt, gyermekük is született, de nem házasodtak össze. Az élet aztán mintha ismételni akarta volna a filmet: a színésznek a valóságban is át kellett mindazt élnie, amit annak idején a filmvásznon. Ő maga 2001-ben leukémiát kapott, de kigyógyult belőle, a kór azonban 2006-ban kedvesét támadta meg. Farrah Fawcettnek a rákkal vívott küzdelméről nagy vihart kavaró dokumentumfilm is készült, amely milliókat rendített meg. A kezelés azonban nem használt, a színésznő 2009 nyarán elhunyt.
Ryan O'Neal az utóbbi időben igyekezett kapcsolatát rendbe hozni gyerekeivel. 2011-ben Oprah Winfrey show-műsorában békült ki lányával, Tatummal.
2016-ban, 45 évvel a Love Story bemutatója után, Ali MacGraw társaságában ellátogatott a forgatás helyszínére, a Harvard Egyetem kampuszára, ahol lelkes diákok körében elevenítették fel emlékeiket. Emellett újra együtt játszanak A. R. Gurney Love Letters című darabjában, amellyel öt amerikai nagyvárosban lépnek fel. A darab különlegessége, hogy a történet egy szerelmespárról szól, akiknek elválnak útjaik, de leveleken, üdvözlőlapokon keresztül több mint ötven éven át kapcsolatban maradnak egymással.
