Grendel Lajos 1948. április 6-án született Léván, értelmiségi családban. A helyi magyar gimnáziumban érettségizett, 1966-tól a pozsonyi Komensky Egyetemen matematikát és fizikát hallgatott, majd szakot váltott, és 1973-ban magyar-angol szakon diplomázott.

Egyetemistaként a József Attila Ifjúsági Klub estjeit látogatta, első írása is a klub később betiltott lapjában, a Hangban jelent meg. 1970-ben az Irodalmi Szemle közölte első novelláját, Teniszlabda címmel. 1973-ban a Madách Könyvkiadó szerkesztője lett, 1979-ben pedig megjelent első novelláskötete, a Hűtlenek.

Írói pályája a nyolcvanas évek elejétől felfelé ívelt, regényeivel (Éleslövészet, Galeri, Áttételek) új fejezetet nyitott a szlovákiai magyar irodalomban. A magyar nyelvű eredetivel egy időben mindhárom kötet szlovákul is megjelent. Újító szemlélete megnyilvánult a Bőröndök tartalma című 1987-es novelláskötetében is.

1999-ben jelent meg nagysikerű regénye, a Tömegsír. Az ezt követő regényeiben (Nálunk, New Hontban és Mátyás király New Hontban) a nemzetiségi és a közép-európai létezés nehézségeit ironikus elemzéssel megvilágító előadásmódot használt.

A regények és novellák mellett Grendel Lajos esszéivel, tanulmányaival és glosszáival is jelentőset alkotott, az Elszigeteltség vagy egyetemesség (1991), a Rosszkedvem naplója (1992), a Hazám, Abszurdisztán (1998) írásaiban az anyanyelvi kultúrával, a szlovákiai magyar irodalmi hagyomány kérdéseivel, a kisebbségi irodalmak státuszával, az 1989 utáni társadalmi-politikai helyzettel foglalkozik.

Munkásságáért 1990-ben József Attila-, 1999-ben Kossuth-, 2006-ban Giuseppe Acerbi-, 2007-ben Márai Sándor-, 2011-ben Hazám-díjjal, 2005-ben a Szépírók Társasága díjával és Magyar Művészetért Díjjal jutalmazták, 2003-ben pedig a magyarok és a szlovákok közeledésének előmozdításában szerzett érdemeiért a legmagasabb szlovák állami díjat, a Pribina Kereszt első fokozatát is megkapta. Tagja volt a Magyar Művészeti Akadémiának.