Dublinban született 1882. február 2-án egy tízgyermekes családban. Apja kisvállalkozó, adóbegyűjtő, politikus, de leginkább alkoholista volt, aki zűrös ügyeivel nyomorba vitte a családot. Anyja bigott katolikus volt, aki fiát papnak szánta. Joyce jezsuita iskolákban tanult, majd 1898-ban a szintén jezsuita dublini University College hallgatója lett. Ekkorra már teljesen kiábrándult a katolikus hitből, és az egyetemen sem teológiát, sem filozófiát nem hallgatott, inkább nyelveket tanult (például norvégot, hogy Ibsent olvashasson), s érdeklődése egyre inkább az írás felé fordult. Első műve, Az ibseni új dráma című értekezés 1900-ban jelent meg a londoni Fortnightly Review hasábjain. Ezt követően elsősorban verseket írt, amelyek később a Kamarazene című kötetben láttak napvilágot.

Közben elhatározta, hogy orvos lesz, és 1902-ben, záróvizsgái után Párizsba utazott, ahol kiderült: dublini diplomáját nem ismerik el, és a tandíjra sincs elég pénze. Nem egészen egy év elteltével hazautazott, Stephen Hero címen belekezdett egy önéletrajzi ihletésű regénybe, amelynek újraírt változatát csak 1916-ban jelentette meg Ifjúkori önarckép címmel. Közben felkérést kapott a The Irish Homestead című laptól egyszerű, Írországban játszódó történetek írására. A novellák egybegyűjtött füzérét 1914-ben Dublini emberek címmel jelentette meg kötetben.

1904-ben ismerte meg Nora Barnacle-t, a dublini Finn's Hotel szobalányát, aki hamarosan élettársa lett. Viszonyuk sajátos volt: Nora az érzelgős, olcsó regényekért rajongott, társa műveit soha nem olvasta, az írást afféle gyerekes hóbortnak tartotta. Joyce viszont nagyon szerette a nőt, aki intellektuálisan nem nyújtott sokat, érzéki örömökkel azonban elhalmozta.

1904-ben a horvátországi Pulába, majd Triesztbe költöztek, ahol megszülettek gyermekeik, George és Lucia. 1906 és 1907 között Joyce néhány hónapig egy római bank alkalmazásában állt, majd ismét visszatért Triesztbe.

1909-ben rövid időre hazalátogatott Írországba, ahol egy ír mozihálózatot akart létrehozni, sikertelenül. Ekkor szakított végleg szülőhazájával, melynek nacionalizmusát, vallásos elfogultságát hevesen elutasította, s legtöbb művében igen érzékletesen és kritikusan ábrázolta.

Az első világháború kitörése után Zürichbe költöztek, Joyce hozzálátott az Ulysses írásához. Mivel lassan, aprólékosan dolgozott, pénzkeresésre nem volt módja, a nyomortól csak a kiadók, a csodálók és a kevés barát anyagi segítsége mentette meg a családot. A szegénység mellett többféle szembetegséggel is meg kellett küzdenie, többször műtötték, néha rövidebb időre teljesen elvesztette látását.

Az Ulyssesből először Amerikában publikáltak fejezeteket a Little Review hasábjain. A mű közfelháborodást keltett, pornográfia vádjával be is tiltották egészen 1933-ig. 1920-ban Joyce-ék Párizsba költöztek, a teljes mű - az Odüsszeia sajátos modern változata - először itt jelenhetett meg 1922-ben. A regény egyetlen nap, 1904. június 16. története a három főszereplő, Leopold és Molly Bloom, valamint Stephen Dedalus belső monológjain keresztül leképezve.

Napjainkban is a világ több pontján tartanak e napon úgynevezett Bloomsdayt, tisztelegve az író emléke előtt. Szombathelyen is szokás a Bloomsday, mert a mű szerint Leopold Bloom - azaz Virág Lipót - ebben a városban született.

1923-ban Joyce újabb regénybe kezdett, amelyen tizenhat éven át dolgozott. Az angol irodalom egyik legtalányosabb alkotása, a Finnegans Wake 1939-ben jelent meg, és akkor nem aratott túl nagy sikert. Jóllehet túl sok olvasója manapság sincs, a konszenzus mesterműként tartja számon. 1940-ben Joyce családjával együtt Zürichbe menekült Franciaországból, itt is halt meg 1941. január 13-án.

Jelentősége elsősorban az új irodalmi technikák alkalmazásában és sajátos nyelvhasználatában áll, napjainkban is több folyóirat foglalkozik csak az ő műveivel, és emlékének ápolására világszerte Joyce-klubok működnek. Nálunk 2002 februárjában alakult meg a Magyarországi James Joyce Társaság az író életművének kutatására.