Az amerikai politikai dinasztiát ért tragédiák közül az első 1941-ben következett be, amikor Rosemary Kennedy, Joseph és Rose Kennedy harmadik gyermeke 23 évesen homloklebenyműtéten esett át. Az operáció nem sikerült, teljes szellemi leépülést okozott, életének hátralévő részét gyógyintézetben töltötte. Rosemary nyolcvanhat évesen halt meg 2005-ben.

A második világháború idején 1944-ben 29 évesen a La Manche csatorna fölött egy repülőgép-balesetben meghalt Joseph Kennedy, a kilenc Kennedy-testvér legidősebbike. A negyedik Kennedy-testvér is fiatalon halt meg: Kathleen Kennedy Cavendish repülőgép-szerencsétlenségben vesztette életét Franciaországban 28 évesen.

A legemlékezetesebb Kennedy-tragédia kétségkívül John F. Kennedyhez köthető, akit elnökként ért halálos lövés 1963. november 22-én Dallasban. A merényletet mind a mai napig titkok és kétségek övezik. A 46 éves elnök feltételezett gyilkosát Lee Harvey Oswaldot egyesek magányos merénylőnek, mások csak egy utasítást végrehajtó bűnbaknak tartják. Oswaldot, amikor november 23-án a kihallgatása után a börtönbe vitték, egy Jack Ruby nevű szórakozóhely-tulajdonos lelőtte.

A következő évben a most elhunyt Edward "Ted" Kennedy csodával határos módon túlélt egy repülőgép-szerencsétlenséget, amelyben azonban egyik munkatársa életét vesztette. Öt évvel később szintén túlélt egy balesetet: a massachusettsi Chappaquiddick szigetén ittasan vezetett, autójával lesodródott egy hídról, és a vízbe zuhant. Sikerült partra úsznia, a jármű hölgy utasa, Mary Jo Kopechne azonban vízbe fulladt.

Egy évvel korábban, 1968-ban újabb Kennedy-politikust gyilkoltak meg: június 5-én Los Angelesben lelőtték Robert Kennedy demokrata szenátort, aki minden bizonnyal a novemberi elnökválasztáson a republikánus Richard Nixonnal szemben indult volna harcba a Fehér Házért. Egyik beszéde után egy fiatal férfi lépett mellé, rámosolygott, aztán többször rálőtt.

A következő dátum 1984, amikor kábítószer-túladagolásban 28 évesen meghalt Robert Kennedy egyik fia, David. 13 évvel később másik fiát, a 39 éves Michaelt halálos síbaleset érte a Colorado állambeli Aspenben.

1999-ben John F. Kennedy fia, John feleségével és sógornőjével együtt életét vesztette, amikor az általa vezetett repülőgép vízbe zuhant a Massachusetts állambeli Martha's Vineyardnál.