Az ír-spanyol galíciai (galego) származású színész Ramón Antonio Gerard Estévez néven látta meg a napvilágot az ohiói Daytonban. Munkás szülei vallásos szellemben nevelték kilenc testvérével együtt, a hívő katolikus Sheen valószínűleg az egyetlen hollywoodi sztár, aki művésznévként egy katolikus érsek (Fulton John Sheen) nevét választotta.

Mivel színész akart lenni, szándékosan elbliccelte egyetemi felvételi vizsgáját, és az atyai tiltással dacolva kölcsönkért pénzen New Yorkba utazott. (A tanulást meglehetősen későn, 65 évesen folytatta az Írországi Nemzeti Egyetemen, amelynek díszdoktori címét is megkapta.) Meghallgatásokra járt, két évig - Al Pacino társaságában - díszletmunkás volt egy kísérleti színháznál. A katolikus, feminista és pacifista újságíró Dorothy Day hatására politikai aktivista lett, nézetei, elkötelezettsége azóta sem változott.

A hírnévért keményen meg kellett küzdenie, tévészínészként dolgozott, de igyekezett a Broadway színpadán is bizonyítani. Első főszerepét a New York hajnali háromkor című drámában (1967) alakította. Francis Ford Coppola rendező az 1973-as Sivár vidék című krimiben figyelt fel rá, és felajánlotta neki Benjamin L. Willard kapitány szerepét az Apokalipszis most című, vietnámi háborús eposzában. Sheen igent mondott, de a küzdelmes, csalódással teli évek megtették hatásukat: mire megkezdődött a forgatás, már komoly alkoholproblémákkal küzdött. Csak hosszú évek múlva árulta el, hogy az a jelenet, amelyben Willard részegen tombol szállodai szobájában, nem színészi alakítás volt, hanem valódi dühöngését rögzítette a kamera. A két évig tartó munka alatt egy kisebb szívrohamon is átesett, de a végeredmény mindenért kárpótolta: a nyolc Oscar-jelölést kapott film a színészt a legnagyobb sztárok közé repítette.

Sheen több alkalommal személyesítette meg az Egyesült Államok elnökét, 1983-ban John F. Kennedy bőrébe bújt, a Holtsávban jövőbeli államfőt játszott. A nézők milliói minden idők egyik legsikeresebb tévésorozata, a 156 epizódot megélt Az elnök emberei főszerepében ismerik a legjobban, a washingtoni hatalmi játszmákat bemutató alkotásban ő játszotta Josiah Bartlett demokrata párti államfőt. A sorozatot összesen 27 Emmy-díjjal jutalmazták, ő maga 2001-ben Golden Globe-díjat kapott.

Emlékezetes alakítást nyújtott a Tőzsdecápák, a Gettysburg, a Szerelem a Fehér Házban, az Ellenséges vizeken című filmekben, legutóbb A csodálatos Pókemberben, majd az akciófilm 2014-ben mozikba került folytatásában láthatta a közönség.

Családi élete példás, ráadásul egy hollywoodi dinasztia feje, mert mind a négy gyermeke a színészi pályát választotta. Két fiával, Emilio Estevezzel és Charlie Sheennel több alkalommal is együtt játszott, utóbbival például a Tőzsdecápákban és a Nagy durranás című fergeteges vígjáték második részében. Fiaival, akik kiskorukban gyakran szenvedtek a dührohamokkal és alkoholizmusával küzdő apa kitöréseitől, nem volt mindig felhőtlen a kapcsolata. Azóta megbékéltek, bizonyság erre az Emilio Estevez által rendezett Vándorút című film. Az apa-fiú kapcsolatot boncolgató alkotásban a megbékélés csak a halál után következik be, a való életben azonban ők ketten már képesek voltak megtalálni a harmóniát. Másik fiával, Charlie Sheennel nehezebb utat jártak be, Martin Sheen nemrég megindító interjúban beszélt arról a fájdalomról, amelyet feleségével éltek át, látva Charlie küzdelmét az alkohollal és a kábítószerrel. "Egyetlen apa sem lehet olyan büszke a fiára, mint én Charlie-ra. Eredményei kedvesebbek nekem, mint a sajátjaim. Annyi mindent kibírt, és még ennél is több győzelmet aratott. Ha nem volna a fiam, ő lenne a legjobb barátom" - mondta.

Martin Sheen fáradhatatlan politikai aktivista. Gyakran emeli fel szavát az emberi jogok, a szegények és üldözöttek érdekében, 2003-ban tüntetést vezetett Los Angelesben az iraki háború ellen. Politikai szerepet mégsem akar vállalni, elutasítóan nyilatkozott, amikor 2006-ban szülőállama, Ohio demokratái arra akarták rávenni, hogy szenátori helyért induljon. Amikor 2011-ben Írországban mozgalom indult, hogy őt jelöljék államfőnek (anyja révén ír állampolgár is), csak ennyit válaszolt: önök összekeverik a hírnevet a hitelességgel.