A csatár az 1960-as és 1970-es években játszott a milánói csapatban, a teljes 17 éves profi pályafutását az Interben töltötte.

Sandro Mazzola a gárdával négyszer nyerte meg az olasz bajnokságot (1963, 1965, 1966, 1971), kétszer pedig a Bajnokok Ligája elődjét, a Bajnokcsapatok Európa Kupáját (1964, 1965). Összesen 158 gólt szerzett az együttes színeiben, az 1964-65-ös szezonban gólkirály lett.

Az olasz válogatottal megnyerte az 1968-as Európa-bajnokságot, az 1970-es világbajnokságon pedig döntős volt.

A halálhírét egykori klubja közölte szombaton.