Lowe a nyolcvanas évektől szerepel a tévéképernyőn és a filmvásznon. Az 51 éves színész Matt Dillon és Patrick Swayze oldalán debütált a mozikban 1983-ban Francis Ford Coppola A kívülállók című filmjében.

A színész a 2567. csillagot kapta a Hollywood Boulevard-on. A keddi ceremónián Gwyneth Paltrow és Fred Savage is méltatta Lowe pályafutását.

Az utóbbi években számos tévéfilmben és tévésorozatban tűnt fel, köztük a Kaliforgiában és a Városfejlesztési osztályban. Korábban nagy sikert aratott Az elnök emberei című sorozatban Sam Seaborn szerepében. A mozikban legutóbb a Szexvideóban láthatták a nézők, 2005-ben a Köszönjük, hogy rágyújtott, 2003-ban a Flört a fellegekben című vígjátékban játszott.