Földbirtokos nemesi családban látta meg a napvilágot 1858. november 20-án a nyugat-svédországi Marbackában. Csípőízületi sérüléssel született, majd háromévesen gyermekbénulást kapott, ezért csak nehezen tanult meg járni, és egész életében bicegett. Szülei még a széltől is óvták, iskolába sem járt, magántanárok és mesélő kedvű anyai nagyanyja tanították. Édesapjával különösen szoros volt a kapcsolata, még akkor is, amikor az apa alkoholizmusa és bohém életvitele miatt meg kellett válniuk a marbackai családi birtoktól. Az apa nem sokkal később meghalt, és ő nagyon nehezen dolgozta fel elvesztését.

Stockholmban elvégezte a tanítóképző intézetet, majd 1885-ben állást vállalt a landskrónai leányiskolában. Itt kezdte el első regényét, a Gösta Berling történetét, amelynek első fejezetével díjat nyert egy folyóirat pályázatán. Az 1891-ben megjelent regény a svéd újromantika legnépszerűbb alkotása lett (1924-ben az akkor 19 éves Greta Garbo főszereplésével filmesítették meg). Az írónő A Láthatatlan láncok című elbeszéléskötetével 1895-ben elnyerte a Svéd Akadémia ösztöndíját, ami lehetővé tette, hogy egyedül az írásnak szentelje magát.

Ekkoriban ismerkedett meg a gazdag zsidó kereskedőcsaládból származó Sophie Elkan írónővel, aki barátnője és társa lett, s kritikai megjegyzéseivel irodalmi munkásságára is nagy hatással volt. A két nő 1899-1900 telén egyiptomi és szentföldi utazást tett, ez az élmény ihlette Lagerlöf Jeruzsálem című kétkötetes regényét, amelyet sok kritikus pályája csúcsának tart. A műből 1996-ban a dán Bille August készített megrázó erejű filmet.

1904-ben hajmeresztő kísértethistóriával, az Arne úr kincse című romantikus rémregénnyel lepte meg olvasóit, ugyanebben az évben elnyerte a Svéd Akadémia nagy aranyérmét. 1905-ben megbízást kapott egy honismereti tankönyv megírására a svéd népiskolai oktatás számára. Két évig dolgozott a művön, amely Nils Holgersson csodálatos utazása Svédországban címmel mindmáig a világirodalom egyik legnépszerűbb meseregénye. Több mint negyven nyelvre fordították le, Magyarországon is húsznál több kiadást ért meg, a belőle készült rajzfilm is nagy sikert aratott.

Az írónő 1907-ben megkapta az uppsalai egyetem díszdoktori címét, 1913-ban első nőként választották be a Svéd Akadémia tagjai közé. 1909-ben első nőként jutalmazták irodalmi Nobel-díjjal "magasrendű idealizmusa, élénk képzelete és szellemi érzékenysége elismeréséül". A kitüntetéssel járó pénzjutalomból visszavásárolta ősei marbackai birtokát, életének hátralévő részét itt töltötte. 1912-ben a svéd tbc-ellenes egyesület kérésére megírta A halál kocsisa című kisregényt, amelyből a neves svéd rendező, Victor Sjöström rendezett némafilmet.

Az első világháború utáni években született a gyermekkorát nagy művészi érzékenységgel felidéző trilógiája (Amikor én kislány voltam, Egy gyermek emlékei, Selma Lagerlöf naplója), 1925-től kezdte írni a szülőföldjén játszódó, négyrészesre tervezett történelmi regényfolyamát, amelyből csak három kötet készült el.

Az 1930-as évek végén fokozódó szorongással figyelte a nácizmus térhódítását, minden erejét és pénzét az "ordas eszmék" elől menekülők megsegítésére fordította. Mikor a szovjetek megtámadták Finnországot, a Nobel-díjjal kapott érmet elküldte a finn kormánynak segítségként, de Helsinkiben nem fogadták el az ajándékot, és visszaszolgáltatták az aranymedált az írónőnek.

Lagerlöf, akinek minden művében a szereteté és jóságé a főszerep, az emberiség egyik legsötétebb korszakát már nem élte meg, 82 éves korában, 1940. március 16-án marbackai otthonában halt meg agyvérzésben.

Legtöbb művére a valóság és a misztikum keveredése jellemző, világa a démonok és tündérek lakta svéd föld. Írásainak nyelve lírai, erős érzelmekkel telített. 1958-ban alakult meg a Selma Lagerlöf Társaság, amely különböző irodalomtörténeti kiadványok megjelentetésével ápolja az emlékét.