Az Észak- és Dél-Amerikát összekötő közép-amerikai földhíd legkeskenyebb szakaszát, a Panama-földszorost a spanyol konkvisztádor Vasco Núnez de Balboa fedezte fel 1513-ban. A földnyelv átvágását már V. Károly német-római császár (I. Károly néven spanyol király) is fontolóra vette, s 1529-ben meg is indíttatta volna a munkálatokat, ha az európai háborúk nem akadályozták volna meg ebben. Az Atlanti-óceán és a Csendes-óceán közötti mesterséges vízi utat végül csak 1881-ben kezdték építeni a Szuezi-csatorna megépítésével ismertté vált Ferdinand Lesseps francia mérnök irányításával. Eleinte nagy volt a lelkesedés, de később sorra jöttek a bajok: árvíz, földcsuszamlás, járvány, műszaki nehézségek.
A társaság rosszul mérte fel a földrajzi és éghajlati adottságokat, a költségeket is alábecsülte, a vállalkozás tőzsdei csődje nyomán született meg a "panamázás" kifejezés. A munkálatok 1894-ben újraindultak, de ismét leálltak, amikor az amerikaiak bejelentették, hogy vízi átkelőt építenek Nicaraguán keresztül. A francia befektetők ekkor már csak veszteségeik csökkentésére törekedtek, és 40 millió dollárért átadták a társaság aktíváit, a földmunkákat, mérési adatokat, a térképeket és a Panama-vasutat az amerikaiaknak, akik persze nyomban elálltak a nicaraguai építkezés tervétől.
A kolumbiai kormány - amelyhez a terület tartozott - nem mutatott hajlandóságot az amerikaiakkal való együttműködésre, ezért az Egyesült Államok az elszakadni vágyó panamaiaknak nyújtott hathatós támogatást. Az 1903. november 3-án függetlenné vált Panama azonnal aláírta a megállapodást, amelyben tízmillió dollár, majd 250 ezer dolláros évi bérleti díj fejében 99 évre átadta a terület koncessziós jogait az Egyesült Államoknak. Ettől kezdve az amerikaiak igazgatták a csatorna menti 10 km széles, csaknem 80 km hosszú sávot. Az építkezést a franciák kudarcaiból tanulva folytatták: egészségügyi intézkedéseikkel elejét vették a munkások ezreit elpusztító sárgaláznak és maláriának, és az addigi műszaki elképzeléseket is felülvizsgálták.
Lemondtak a tengerszinten vezetett csatorna tervéről, a 27 méteres szintkülönbséget zsiliprendszerrel hidalták át. A 33x300 méteres, elektromos vezérlésű zsilipkamrák párosával épültek, hogy biztosíthassák a kétirányú forgalmat. A zsilipkamrák 15 perc alatt teltek meg, a hajókat a partról mozdonyok vontatták. A csatorna építésének összköltsége 639 millió dollárt tett ki, az amerikaiak része ebből 375 millióra rúgott (ez mai árakon hozzávetőleg kilencmilliárd dollárnak felel meg, a Szuezi-csatorna ennek csak negyedébe került). Az építkezés alatt az amerikaiak 239 millió - a franciákéval együtt 268 millió - köbméter földet mozgattak meg, négyszer annyit, amennyit Ferdinand Lesseps a tengerszinti csatornához számolt.
Az első próbazsilipelést 1913. szeptember 26-án tartották az Atlanti-óceán partján fekvő Gatúnban, az első hajó, a francia Alexandre La Valley darushajó három és fél hónappal később, 1914. január 7-én úszott végig a csatornán. Az első tengerjáró, a cementtel megrakott amerikai Cristobal gőzös 1914. augusztus 3-án, az első világháborúban a franciáknak küldött német hadüzenet napján tette meg az utat. A hivatalos megnyitót már háborús időben, 1914. augusztus 15-én, szerény keretek között tartották.
A 77,1 km hosszú mesterséges vízi út megnyitásakor évente ezer kisebb-nagyobb hajót navigáltak át az egyik óceánról a másikra. Napjainkban ez a szám meghaladja a 14 ezret, az egymilliomodik hajó, a kínai Fortune Plum 2010. szeptember 4-én hajózott át a csatornán. Az utat a hajók egy nap alatt teszik meg, átvezetésükön tízezren dolgoznak, köztük a világ egyik legnagyobb gépezet-együttesét működtető szakemberek. A járművek a súlyuk szerint fizetnek illetéket.
A csatorna jogállásáról 1977. szeptember 7-én amerikai-panamai szerződést írtak alá, amelyhez külön egyezményt csatoltak a csatorna semlegességének szavatolásáról. 1978 februárjában washingtoni nyomásra a szerződés két pontját módosították: az Egyesült Államok az ezredforduló után is fenntartotta a katonai beavatkozás jogát, valamint az amerikai flotta kritikus helyzetben áthaladási elsőbbséget kapott. Az Egyesült Államok 1979-ben lemondott a csatornaövezet felügyeleti jogáról, majd a csatorna 1999. december 31-én teljesen panamai tulajdonba került, forgalma és annak kiszolgálása az ország fő bevételi forrását jelenti.
A létesítmény szükségessé vált fejlesztéséről a panamaiak 2006. október 29-én népszavazáson döntöttek. Új forgalmi sávot építettek, növelték a csatorna szélességét, a sávok és a zsilipek mélységét, megemelték a csatorna működtetéséhez kialakított mesterséges Gatún-tó vízszintjét, hogy a korábbi hajóknál másfélszer nagyobb, kétszer annyi rakományt szállító óriáshajók áthaladását biztosítsák. Az 5,3 milliárd dolláros beruházással a kapacitásokat megkétszerezték, a kibővített csatornán 2016. június 26-án indult meg a hajóforgalom. Az újonnan épített hajózsilipeken átnavigáló első hajó a 299,99 méter hosszú és 48,2 méter széles, kínai tulajdonú Mv Cosco Shipping Panama volt.
A csatorna üzemeltetőinek újabbnál újabb nehézségekkel kell szembenézniük. A gyakoribbá váló szárazság miatt a csatornán áthaladó napi tranzitokat csökkentették, víztakarékossági intézkedéseket vezettek be. A vízi utak édesvízszükségletének biztosítására egy új, 900 millió dollárba kerülő víztározó építését tervezik, ezt a szakemberek sürgetik, a panamai kormány azonban halogatja az országnak a globális logisztikában betöltött szerepét meghatározó, egyúttal a növekvő lakosság megnyugtató vízellátását biztosító döntést.
(A nyitóképen: Az Atlanti- és a Csendes-óceánt összekötő Panama-csatornán halad át az amerikai haditengerészet számára valaha épített legnagyobb, 183 méter hosszú és 13 600 tonna súlyú, futurisztikus külsejű romboló, a USS Zumwalt, 2023. augusztus 14-én.)