A magyar katolikus egyház új vezetője - aki beiktatásakor ötvenhárom éves volt - Pehm József néven született 1892. március 29-én a Vas vármegyei Csehimindszenten, földműves családban. Nevét 1941-ben magyarosította. 1915. június 12-én szentelték pappá, ezután a Vas vármegyei Felsőpatyon volt káplán, majd a zalaegerszegi gimnázium hittantanára lett, az 1918-19-es forradalmak idején ellenzéki magatartása miatt internálták. 1919-től Zalaegerszeg plébánosa volt, 1924-ben címzetes pornói apát lett, 1937-ben XI. Pius pápai prelátussá nevezte ki.
A harmincas években szembeszállt Gömbös Gyula miniszterelnök diktatórikus törekvéseivel és a nyilaskeresztes mozgalommal is. XII. Pius pápa 1944-ben veszprémi püspöknek nevezte ki, az év nyarán tiltakozott a zsidóüldözés ellen. Novemberben a nyilasok letartóztatták, Sopronkőhidán is raboskodott, csak a szovjet csapatok bevonulásakor szabadult.
XII. Pius pápa 1945 szeptemberében nevezte ki a márciusban elhunyt Serédi Jusztinián utódaként esztergomi érsekké, hercegprímássá. Tisztségébe október 7-én iktatták be, a pápától 1946 februárjában bíborosi címet kapott.
Mindszenty személyében elveihez ragaszkodó, minden diktatúrát gyűlölő, megalkuvásra képtelen vezető került a magyar katolikus egyház élére. A nem egyházi, hanem politikai címet és rangot jelentő hercegprímásként igényt tartott a közéleti szerepvállalásra. Ellenezte a földosztást, a nemzeti bizottságok működését, a kommunisták vezette politikai rendőrség tevékenységét, a németek kitelepítését, a katolikus sajtó korlátozását, tiltakozott a köztársasági államforma bevezetése, a hitoktatás fokozatos felszámolása, az egyházi iskolák és a katolikus intézmények államosítása ellen.
Fokozatosan az antikommunista politika vezéralakja lett, ezért a teljhatalomra törekvő kommunista párt, élén Rákosi Mátyással gondosan készült a leszámolásra Mindszentyvel. Az "egyházi reakciót" megtestesítő főpap ellen durva kampányt indítottak, majd 1948. december 26-án hűtlenség, a köztársaság megdöntésére irányuló bűncselekmény, kémkedés és valutaüzérkedés vádjával letartóztatták. Az államvédelmi hatóság hírhedt székházában, az Andrássy út 60-ban heteken keresztül kínozták, majd 1949. február 8-án a budapesti Népbíróság életfogytiglani börtönre ítélte. A népügyész halálbüntetésért fellebbezett, de a július 6-ai másodfokú tárgyaláson a nemzetközi felháborodás hatására az elsőfokú ítéletet hagyták helyben. A döntéssel a magyar katolikus egyház vezető nélkül maradt. Az érsek büntetését 1955-ben egészségi okokból felfüggesztették, ezután a Baranya megyei Püspökszentlászlón, majd a Nógrád megyei Felsőpetényben tartották házi őrizetben.
Az 1956-os forradalom kitörése után egy héttel, október 30-án este Felsőpetényből szabadították ki a Pálinkás-Pallavicini Antal őrnagy vezette rétsági páncélosok. A Nagy Imre-kormány által rehabilitált főpap nem Esztergomban, hanem a budai prímási palotában rendezkedett be. November 3-án este elhangzott rádiószózatában kifejtette: "Demokratikus vívmányokat fejlesztő, szociális érdekektől helyesen és igazságosan korlátolt magántulajdon alapján álló, kizárólag kultúrnacionalista elemű nemzet és ország akarunk lenni". Az eseményeket szabadságharcnak minősítve felhívott a munka felvételére, helyeselte a semlegességet, elítélte a magánbosszút, és állást foglalt az egyház szabad működésének biztosítása mellett.
A másnapi szovjet intervenció elől az Egyesült Államok nagykövetségére menekült, ahol tizenöt éven át volt "félfogságban". Hosszú belső emigrációjának a megváltozott világpolitika és a Vatikán ezzel együtt változó keleti politikája vetett véget. A Szentszék, Washington és a magyar kormány megegyezése nyomán 1971. szeptember 28-án Rómába utazhatott, október 23-án Bécsbe, az esztergomi érsek egyházi joghatósága alá tartozó Pázmáneumba költözött, ahonnan a külföldön élő magyarok lelki gondozását végezte. Elutasította VI. Pál pápa egyházpolitikai megfontolásból fakadó kérését, hogy mondjon le az esztergomi érseki tisztségről, a Szentatya ezután, 1974. február 5-én nyilvánosságra hozott döntésével üresnek nyilvánította az esztergomi érseki széket, Mindszentyt pedig nyugállományba helyezte. A döntést Mindszenty József tudomásul vette, de nyilvánosan bírálta a Vatikán kompromisszumot kereső politikáját. 1975. május 6-án hunyt el a bécsi Irgalmasok kórházában.
A rendszerváltozás után, 1990. március 14-én az Országgyűlés az 1945. január 1. és 1963. április 4. közötti törvénysértő ítéletek semmissé nyilvánításáról szóló törvénnyel Mindszentyt is koncepciós per áldozatának nyilvánította és rehabilitálta. A politikai aktust egészítette ki a Fővárosi Bíróság 1990. május 18-ai igazolása, mely szerint a Mindszenty József elleni népbírósági ítéleteket semmisnek kell tekinteni. 2012 márciusában a Legfőbb Ügyészség ugyancsak kinyilvánította teljes körű jogi, erkölcsi és politikai rehabilitálását, az eljárást Erdő Péter bíboros, prímás, esztergom-budapesti érsek kezdeményezte.
Mindszenty József Mariazellből hazahozott hamvait 1991. május 4-én helyezték végső nyugalomra az esztergomi bazilika prímási sírkápolnájában. 1994. március 19-én megkezdődött az egyházi eljárás boldoggá avatása érdekében.